Pågående projekt inom klinisk epidemiologi
Våra huvudsakliga teman är digital hälsa och precisionsprevention, och vi använder framförallt randomiserade kliniska prövningar, populationsbaserade kohorter och kohortkonsortier för att besvara våra forskningsfrågor.
Hembaserad screening för hjärtsvikt (U-SCREEN-HF)
Hjärtsvikt är en folksjukdom som blir vanligare med högre ålder, idag uppskattas ungefär 250000 svenskar ha hjärtsvikt. Hjärtsvikt kan ge stort lidande och prognosen är sämre än för många cancersjukdomar. Hjärtsvikt är tyvärr underdiagnostiserat och underbehandlat. Det uppskattas att hälften av dem som har hjärtsvikt ännu inte har fått diagnos eller behandling för hjärtsvikt.
Syftet med den randomiserade kliniska prövningen "Hembaserad screening för hjärtsvikt (U-SCREEN-HF)" är att undersöka om en stegvis multimodal hembaserad screening av personer med symtom på hjärtsvikt leder till en tidigare diagnos av hjärtsvikt, och följaktligen tidigare behandling, bättre livskvalitet och bättre prognos.
Eftersom hjärtsvikt ger flera symtom bör potentialen för symtomdriven screening för odiagnostiserad hjärtsvikt vara god. Med hjälp av digitala verktyg för att fånga upp symtom i den allmänna befolkningen som kan tyda på hjärtsvikt, kommer personer med hög sannolikhet för hjärtsvikt att randomiseras till att antingen få eller inte få hemskickat utrustning för självprovtagning av kapillärt blod, ett stick i fingret. Forskningspersonernas inskickade blodfläckar analyseras sen för hjärtsviktsmarkören NTproBNP, och de med förhöjda nivåer bjuds in till studiekliniken för undersökningar, bland annat ett artificiell intelligens-drivet ultraljud av hjärtat, varvid diagnosen hjärtsvikt kan bekräftas eller uteslutas.
Alla deltagare kommer att följas med hjälp av digitala frågeformulär om hjärtsviktssymtom och livskvalitet, och i sjukvårdens databaser, för att utvärdera om screeningen påverkade hjärtsviktsdiagnostik, behandling och prognos.
Studieresultaten kommer att vara till nytta för alla aktörer som är involverade i vården av patienter med hjärtsvikt (läkare, sjukvårdssystem, kliniska riktlinjer, beslutsfattare, betalare, patientorganisationer), vilket ger den evidensbas som behövs för att förändra klinisk praxis för en mer effektiv diagnostik av hjärtsvikt.
Forskningstema: Digital hälsa
Detta forskningstema använder nya datakällor som patientrapporterade data, sensordata och elektroniska hälsojournaler för att förbättra kliniska behandlingsbeslut och bevis.
Anders Wiklöf-institutet för hjärtforskning
Anders Wiklöf-institutet för hjärtforskning är en fokuserad forskningssatsning med målet att bättre kunna förutse och förhindra hjärt-kärlsjukdomar. Institutet har kunnat starta tack vare en donation av den åländske affärsmannen Anders Wiklöf. Vid institutet möter experter inom hjärt-kärlsjukdomar experter inom datavetenskaper, artificiell intelligens (AI), statistik, innovation, och förvaltning och tillgängliggörande av medicinska datamängder. Institutet är samlokaliserat med universitets AI-satsning AI4Research. Denna tvärvetenskapliga satsning har nu möjlighet att utnyttja de fantastiska hälsodata som är unika för Sverige för att förbättra möjligheterna för vården att kunna förutse och förhindra hjärt-kärlsjukdomar.
Artificiell intelligens för bättre säkerhet och effektivitet på akutmottagningen (EmergAI)
Kostnaderna för akutsjukvård ökar fortare än andra vårdkostnader. Akutläkare måste på kort tid med begränsat underlag fatta livsavgörande beslut i en kaotisk miljö. Detta leder till att viktiga diagnoser missas på akutmottagningen; t ex beräknas upp till 5% av hjärtinfarkterna missas. Därför finns det ett desperat behov och en enorm potential för kliniska beslutsstödsystem för akutmottagningen. Vi kommer i detta projekt att utveckla AI-drivna riskskattningsalgoritmer för livshotande sjukdomar baserade på EKG, sökorsaker, vitalparametrar, tidigare sjukhistoria och självrapporterade symtom och smärtritningar; utveckla ett AI-baserat kliniskt beslutsstödsystem som genererar sannolikheter för diagnoser och deras risker, redo för implementering i vården; och genomföra en randomiserad klinisk prövning som undersöker användbarheten, effektiviteten och säkerheten för det nya beslutsstödsystemet.
Elektroniskt informerat samtycke (eIC)
Vi har utvecklat ett nytt system för elektroniskt informerat samtycke, för användning i klinisk forskning. Ett skriftligt informerat samtycke är en nödvändighet i kliniska forskningsstudier. Den metod som oftast används idag är underskrift med penna på papper, och med en pappersbaserad samtyckesprocedur med en deltagarsignatur och en läkares motsignatur (villkor enligt Good Clinical Practice, GCP) måste patienterna komma fysiskt till ett studiecenter, och en monitor måste resa till varje studiecenter för att verifiera varje signatur. Vår nya digitala applikation för informerat samtycke (eIC) har utvecklats och validerats enligt GCP-GAMP5 och möjliggör videobaserad inklusion och webbaserad monitorering och används nu i randomiserade kliniska läkemedelsprövningar.
Framtidens forskningsmetoder
Digitalt och systematiskt insamlade patientrapporterade hälsodata har gått framåt det senaste decenniet. Evidensbaserade patientrapporterade skattningssverktyg (PROMs) har hittills använts sparsamt inom vården, anpassningar till digitala versioner, som är minst lika bra som PROMs i pappersformat, ger nya möjligheter. Fördelarna är förenklad datahantering, ökad skattning tack vare digitala påminnelser, och ökade anpassningsmöjligheter till funktionshinder. Tillgång till ett digitalt symptomrapporteringsverktyg har till och med föreslagits ge ökad överlevnad hos cancerpatienter. Tredimensionella smärtteckningar är en innovation - det senaste inom smärtteckningar är fortfarande att använda papper och penna. Användbarheten av kontinuerlig tillgång till ett självstyrt självrapporterat symptomrapporteringsverktyg i forskningsstudier är okänd. Vi har utvecklat ett sådant system för självstyrda digitala symtomregistreringar (Symptoms), och undersöker nu den kliniska och forskningsmässiga nyttan av detta verktyg. Vi undersöker också potentialen för hembaserad insamling av kapillärblod (självadministrerad med lansetter och filterpapper via post).
Ett ramverk för övervakning av nya läkemedel i Sverige
För att övervaka folkhälsovinsterna med nya läkemedel, särskilt mot bakgrund av nya stegvisa godkännanderutiner, finns det ett behov av att optimera utvärdering av nya läkemedel i realtid efter marknadsföring, med hjälp av data som samlats in i rutinvård. Vi har utvecklat ett ramverk för kontinuerlig övervakning av nya läkemedels effektivitet, säkerhet och kostnadseffektivitet, med hjälp av prespecificerade protokoll utformade i samarbete mellan alla relevanta intressenter. Modellen, kallad “Sequentially Evaluated Nonrandomised Comparative Effectiveness (SENCE)”, är baserad på moderna kausala inferensmetoder och är urtvecklad för data från elektroniska hälsojournaler, men kan använda vilken datakälla som helst för att ge evidens så snart data genereras i sjukvårdssystemen. Vi utvecklar och undersöker metoden kontinuerligt.
Forskningstema: Precisionsprevention
Detta forskningstema undersöker konceptet precisionsmedicin för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom. Kan förebyggande åtgärder skräddarsys, eller passar en storlek verkligen alla?
Precisionsprevention
Konceptet precisionsmedicin utlovar maximering av behandlingsnytta och minimering av biverkningar genom att använda individuella egenskaper (ofta genvarianter) hos patienter för att vägleda behandlingsbeslut.
Kardiovaskulär prevention lider av dålig följsamhet av patienterna till de förebyggande behandlingarna. Till exempel är det bara hälften av dem som ordineras blodtryckssänkande läkemedel som följer behandlingen. Följaktligen är ett viktigt mål för precisionsmedicin inom kardiovaskulär prevention förbättring av behandingsföljsamhet. De potentiella folkhälsovinsterna av att öka följsamheten vore betydligt större än att t.ex. utveckla ett nytt läkemedel med en något bättre blodtryckssänkande effekt.
Ett stort hinder för följsamhet är låg motivation. Vi har utformat ett forskningsprogram för att undersöka patienters motivation från två olika perspektiv. I Precision HYpertenSIon Care (PHYSIC)-studien strävar vi efter att öka patientens motivation och följsamhet genom att utveckla ett point-of-care-test för att välja rätt blodtryckssänkande läkemedel. I studien Markers of Imminent Myocardial Infarction (MIMI) strävar vi efter att öka patientens motivation för förebyggande behandlingar genom att utveckla ett point-of-care-test för att förutsäga en hjärtinfarkt på kort sikt.
Minska sjukdomsbördan av högt blodtryck
Vi har lett en serie studier i Blood Pressure Lower Treatment Trialists' Collaboration som undersöker optimal inriktning av blodtryckssänkande behandling. Denna strävan har inneburit att utveckla metaanalytiska metoder i samband med randomiserade kliniska prövningar. Nya bidrag till detta bevis är undersökningar av nyttan av att välja ut personer för blodtryckssänkande behandling baserat på deras risk för hjärt-kärlsjukdom snarare än deras blodtryck. Utöver de randomiserade studierna använder vi också kohortstudier för att undersöka orsaker till högt blodtryck och störda dygnsblodtrycksmönster med hjälp av metabolomik och proteomikmetoder, och för att undersöka sambanden mellan högt blodtryck och störda dygnsblodtrycksmönster till skadliga resultat.
Förbättra strokebehandling och utfall
Stroke är den vanligaste kliniska manifestationen av kärlsjukdom i hjärnan. Vi har sammanställt en kohortstudie av >200000 strokepatienter, registrerade i Riksstroke (Strokeregistret) under 2001 till 2009, och en separat kohortstudie som även inkluderar TIA-patienter för åren 2011 till 2014. Länkning till patientregistret, läkemedelsregistret och dödsorsaksregistret har gjorts för att kuna kartlägga tidigare sjukhusvistelser, läkemedelsbehandling, dödsdatum och dödsorsaker. Målen var att bedöma samsjuklighet, funktionalitet och läkemedelsbehandling hos strokepatienter före och efter stroke/TIA. Av särskilt intresse är användningen av antitrombotisk behandling före och efter stroke/TIA. Dessutom, och i samarbete med Göteborgs universitet, analyserar vi epilepsi före och efter stroke.
Tredje årtusendets livsstilsvanor
Vi undersöker risker och fördelar med livsstilsvanor, främst tobak, fetma och fysisk aktivitet. Vi har observerat tydliga hälsorisker med användning av rökfri tobak, vi har observerat en ökad risk för förmaksflimmer med mycket höga nivåer av fysisk aktivitet (i en kohort av Vasaloppsdeltagare), och vi jämför hälsoeffekter av betydande viktminskning erhållen genom bariatrisk kirurgi (med hjälp av det bariatriska kirurgiregistret SOReg) kontra den som erhålls genom ett livsstilsprogram (Itrim).
Kohortkonsortier
The Swedish Cohort Consortium (Cohorts.se)
Vår roll: Johan Sundström huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: Cohorts.se
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363756
Sverige är ett land med unika möjligheter för epidemiologisk forskning tack vare våra högkvalitativa nationella sociodemografiska och medicinska register som täcker hela befolkningen sedan många decennier. Vi har ett stort antal noggrant samlade befolkningsbaserade kohorter som har följts i årtionden, liksom nya kohorter undersökta med de senaste teknikerna. Men svenska kohortresurser används suboptimalt. Vi har initierat en svensk nationell infrastruktur för kohortstudier, Swedish Cohort Consortium (Cohorts.se). I en pilotstudie av infrastrukturen har vi framgångsrikt samlat individdata från mer än tjugo svenska kohorter på totalt över en miljon deltagare och med tjugo miljoner personår. Hela konsortiet kommer att vara öppet för alla svenska kohorter.
The Markers of Imminent Myocardial Infarction (MIMI) study
Vår roll: Johan Sundström huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: mimistudy.se
Vi har insamlat och leder en banbrytande case-kohortstudie som vi kallar Markers of Imminent Myocardial Infarction (MIMI), om 2500 initialt hjärt-kärlfriska personer i åtta befolkningskohorter från alla delar av Europa, varav 500 utvecklade en hjärtinfarkt inom de första sex månaderna efter baslinjeundersökningen. I MIMI-studien mäter vi ett brett spektrum av nya biomarkörer i blodprov från kohorternas biobanker, med syfte att identifiera prediktorer för en nära förestående hjärtinfarkt.
KOHORTER
The Swedish CArdioPulmonary bioImage Study (SCAPIS)
Vår roll: Johan Sundström huvudansvarig för första vågen av datainsamling i Uppsala, projektledning
Webbplats: medsci.uu.se/scapis & scapis.org
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096600
The Swedish CArdioPulmonary bioImage Study (SCAPIS) kombinerar användningen av ny bildteknologi, omics-tekniker och epidemiologiska analyser för att karakterisera en svensk kohort om 30000 män och kvinnor i åldrarna 50 till 64 år, inbjudna slumpmässigt från samhället. Deltagarna undersöktes på sex universitetssjukhus med hjälp av frågeformulär, blod- och urinbiokemi och biobanklagring, antropometri, elektrokardiografi, blodtryck inklusive ankel-brachialindex, 7-dagars accelerometri, lungfunktionstester inklusive dynamisk spirometri och gasdiffusionsförmåga, avbildning av halsartärer med ultraljud och MRT vid stora plack och en omfattande CT-undersökning av hjärtat, lungorna och fettdepåer. Kalciumhalten i kranskärlen uppmättes, och en kontrastförsrärkt CT-kranskärlsangiografi utfördes för att bedöma förträngningsgrad och morfologi för förkalkade och icke-förkalkade plack. Strukturella förändringar i lungvävnad avbildades över hela lungvolymen efter beta-2-receptorstimulering. Epikardiella, subkutana, intraabdominella, intramuskulära och intrahepatiska fettavlagringar bedömdes och levervävnaden karakteriserades.
The Epidemiology for Health (EpiHealth) study
Vår roll: Lars Lind huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: epihealth.se/For-scientists & maelstrom-research.org/mica/individual-study/epihealth#/
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23435790
I EpiHealth-studien blev män och kvinnor mellan 45 och 75 år slumpmässigt inbjudna att delta för att studera samspelet mellan gener och livsstilsfaktorer som kan leda till utvecklingen av sjukdomar man vanligtvis ser hos äldre personer. Data om livsstilsexponeringar samlades in med hjälp av ett webbaserat frågeformulär och serum/plasma/DNA biobankades vid ett besök på ett testcenter där även fysiologiska mått inklusive blodtryck, lungfunktion, kognitiv funktion, antropometri och EKG registrerades. Mellan 2011 och 2015 ingick cirka 14 000 deltagare i Uppsala, och cirka 11 000 ingick i Malmö mellan 2012 och 2018.
The Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study
Vår roll: Lars Lind huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: medsci.uu.se/pivus
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16141402
Studien Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) är en populationsbaserad longitudinell kohortstudie, startad 2001, av män och kvinnor i åldern 70. Ett antal kardiovaskulära egenskaper har samlats in, t.ex. mätningar av intima-medietjocklek, tre olika tester av endotelfunktion, MR i de stora artärerna, myokard och fettvävnad, och ett stort antal biokemiska biomarkörer, inklusive genomik, proteomik och metabolomik. En nyundersökning av kohorten vid 75 års ålder utfördes mellan mars 2006 och september 2009, och en undersökning vid 80 års ålder utfördes 5 år senare. Förutom analyser av klassiska riskfaktorer gjordes ultraljud av halspulsådrar och hjärtat tillsammans med 2 kognitiva funktionstester och MR i hjärnan.
Ungdom mot år 2000 (Y2K)
Vår roll: Johan Sundström huvudansvarig
Webbplats: snd.gu.se/sv/catalogue/study/ext0265
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8955480
I kohorten Ungdom mot år 2000 (Y2K), ingår 411 ungdomar (193 pojkar och 218 flickor) födda 1978-79 i två socioekonomiskt kontrasterande städer, Uppsala, en universitetsstad i östra Sverige, och i Trollhättan, en industristad i västra delen av landet. Deltagarna blev slumpmässigt inbjudna från samhället och undersöktes vid tre olika tillfällen, vid 15, 17 och 20 års ålder, med början 1993-94. När det gällde kostundersökningar fick de svara på ett frågeformulär över matfrekvens och uppskatta vad de ätit under en sjudagars period. Bedömningar av alkohol- och tobaksvanor och andra livsstils- och psykosociala omständigheter bestämdes med hjälp av frågeformulär. Fysisk aktivitet bedömdes med hjälp av ett frågeformulär och en sjudagars fysisk aktivitetsdagbok, validerad med dubbelmärkt vatten och indirekta kalorimetriundersökningar. Antropometri och blodtryck mättes. Benmineraltäthet och kroppssammansättning mättes med dubbel-energi röntgenabsorptiometri. Serum och i vissa fall helblod från 15, 17 och 20 år lagras i Uppsala Biobank, förutom mätdata och enkätsvar.
The Prospective investigation of Obesity, Energy production and Metabolism (POEM)
Vår roll: Lars Lind huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: medsci.uu.se/poem
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23625114
POEM står för The Prospecitve investigation of Obesity, ENergy production and Metabolism, vilket översatt till svenska betyder ungefär undersökning av fetma, energiproduktion och ämnesomsättning. Det är en longitudinell studie där ett randomiserat urval av 500 individer i Uppsala län i åldern 50 år har inbjudits till grundundersökningen. Personerna rekryterades mellan 2010 och 2016. Deltagarna genomgick en mycket detaljerad undersökning avseende hjärt-kärlstatus och metabolism, inklusive vaskulära tester, ekokardiografi, gasutbyte i lungorna, indirekt kalorimetri, sockerbelastning, och sömnapnéundersökning.
The Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM)
Vår roll: Medverkan i projektledning och flera vågor av datainsamling
Webbplats: pubcare.uu.se/ulsam
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1216390
ULSAM-studien startades 1970, då 2322 män deltog i en hälsoundersökning vid 50 års ålder. Männen har därefter undersökts igen vid åldrarna 60, 70, 77, 82, 88 respektive 92 år. Fenotypningen i ULSAM-kohorten har fokuserat på gluko- och lipometaboliska aspekter av hjärt-kärlsjukdom; flera andra områden har också utforskats, såsom nutrition, benskörhet och demens. Uppföljningstiden i nationella register är nu >40 år.
RANDOMISERADE Kliniska PRÖVNINGAR
The Precision HYpertenSIon Care (PHYSIC) Study: A Double-Blind, Randomized, Repeated Cross-Over Study
Vår roll: Johan Sundström huvudansvarig och grundare, projektledning, finansiering
Webbplats: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02774460
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30265168
PHYSIC står för Precision HYpertenSIon Care. Högt blodtryck är den ledande riskfaktorn för förtida dödsfall, och medför en stor kostnad för samhället. Effektiva blodtryckssänkande läkemedel finns tillgängliga, men patienterna tar dem ofta inte så som det är tänkt, troligen delvis på grund av biverkningar. För att identifiera individspecifika skillnader i behandlingseffekter behövs en upprepad cross-over-design, där samma behandlingskontraster upprepas inom varje patient. PHYSIC syftar till att undersöka om det finns en konsekvent variation i blodtrycksrespons mellan personer på de vanliga blodtryckssänkande läkemedelsklasserna. Studien kommer också att undersöka variationen i biverkningar av läkemedlen. I en dubbelblind, randomiserad, upprepad cross-over-studie kommer 300 patienter med lätt hypertoni att behandlas med fyra blodtryckssänkande läkemedel (candesartan, lisinopril, amlodipin och hydroklortiazid) i monoterapi, två av läkemedlen upprepas för varje patient. Om studien indikerar att det finns en potential för precisionsmedicin för hypertoni, kommer de mest lovande prediktorerna för blodtryck och biverkningssvar på läkemedlen att undersökas, liksom potentialen för utveckling av en biomarkörpanel för att rangordna lämpligheten av läkemedelsklasserna för den enskilda patienten vad gäller förväntade blodtryckseffekter och biverkningar, med det övergripande målet att maximera behandlingsföljsamheten.
TIMING of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation (TIMING)
Vår roll: Signild Åsberg medansvarig, projektledning
Webbplats: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02961348
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29197413
Oral antikoagulationsbehandling är väl etablerad och rekommenderas starkt för att förebygga ischemisk stroke hos patienter med förmaksflimmer, men den optimala tidpunkten för att starta behandlingen efter en första akut ischemisk stroke är okänd. Interventionen i TIMING av oral antikoagulantterapi vid akut ischemisk stroke med förmaksflimmer (TIMING) är själva tidpunkten för oral antikoagulationsbehandling. Denna studie använder registret Riksstroke för inklusion, randomisering och uppföljning, med ytterligare datalänkning från andra nationella register. Primärt utfall bedöms efter 90 dagar och sekundära utfall (inklusive dödlighet och hälsoekonomiska analyser av alla orsaker) bedöms efter 90 dagar och upp till ett år efter den första stroken.
SGLT2 inhibitor or metformin as standard treatment of early stage type 2 diabetes (SMARTEST)
Vår roll: Johan Sundström medansvarig och medgrundare, innovation av digitala studiehjälpmedel, medfinansiering
Webbplats: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03982381 och medsci.uu.se/smartest
Nyckelpublikation: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34389234
Läkemedelsklassen SGLT2-hämmare minskar hjärt-kärl- och njurkomplikationer hos patienter med typ 2-diabetes (T2D) med hög kardiovaskulär risk. Metformin används för närvarande i stor utsträckning som initial monoterapi vid T2D men saknar övertygande data för att visa att det minskar risken för komplikationer. Vi kommer att jämföra SGLT2-hämmaren dapagliflozin och metformin som första linjens T2D-medicin med avseende på utveckling av komplikationer, i en registerbaserad randomiserad kontrollerad studie. SMARTEST-studien, som leds av gruppen Klinisk diabetologi och metabolism, kommer att inkludera 4300 försökspersoner vid 30-40 studiecenter i Sverige som kommer att randomiseras 1:1 till antingen metformin eller dapagliflozin. Deltagarna måste ha en T2D-duration <4 år, ingen tidigare hjärt-kärlsjukdom, och vara antingen läkemedelsnaiva eller använda monoterapi för T2D. Det primära effektmåttet är en sammansättning av dödsfall av alla orsaker, allvarliga kardiovaskulära händelser, och förekomst eller progression av mikrovaskulära komplikationer (retinopati, nefropati, diabetiska fotskador). Sekundära effektmått inkluderar de individuella komponenterna av det primära effektmåttet, start av insulinbehandling, biomarkörer, patientrapporterade resultatmått och en kostnadseffektivitetsanalys. Utfallen kommer framförallt att inhämtas med hjälp av rikstäckande sjukvårdsregister.